NF1 Diagnosekriterien und altersabhängige Manifestationen

Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ist mit kutanen, neurologischen, orthopädischen und neoplastischen Manifestationen verbunden, die teilweise progredient verlaufen und zu erheblicher Morbidität führen können.^{ref_Bergqvist_2020} Da NF1 derzeit nicht heilbar ist, kommt der Früherkennung möglicher medizinischer, neuropsychologischer und psychosozialer Probleme eine besondere Bedeutung zu. Ziel der multidisziplinären Betreuung ist es, durch frühzeitige Intervention die Krankheitslast zu reduzieren.^{ref_Hendrich_2023}

Die Diagnose erfolgt in der Regel klinisch, basierend auf einer körperlichen Untersuchung und Familienanamnese. Nach den revidierten internationalen Konsensempfehlungen (Legius et al., 2021^{ref_Legius_2021}) gilt NF1 als gesichert, wenn mindestens zwei der folgenden Merkmale erfüllt sind; bei einem Kind eines betroffenen Elternteils, genügt bereits ein Merkmal.^{ref_Hartung_2025}

Die Diagnose von NF1 wird häufig bereits im Kindesalter gestellt, meist aufgrund auffälliger Café-au-lait-Flecken. Bis zum Alter von 8 Jahren erfüllen bereits 97 % der Patient:innen die Diagnosekriterien, im Alter von 20 Jahren schließlich alle Betroffenen.^{ref_DeBella_2000}

Die Planung von klinischen und radiologischen Untersuchungen bei NF1 orientiert sich an den biologischen Entwicklungsphasen (z. B. Pubertät) sowie an administrativen Aspekten.^{ref_Farschtschi_Vaassen_2025} Die Versorgung in Deutschland kann bis zum 21. Lebensjahr durch Fachärzt:innen für Kinder- und Jugendmedizin erfolgen.

Darüber hinaus bestimmen der individuelle Krankheitsverlauf, internationale Leitlinien sowie die klinische Erfahrung der behandelnden Ärzt:innen die Häufigkeit der Untersuchungen. Die relativ engen Intervalle sind notwendig, da NF1 nicht linear verläuft und sich Komplikationen rasch entwickeln können. Ein typisches Beispiel ist die Entartung eines plexiformen Neurofibroms zu einem malignen peripheren Nervenscheidentumor (MPNST) – eine frühzeitige Detektion ist hier für das Überleben entscheidend.^{ref_Farschtschi_Vaassen_2025}

Die folgende Grafik gibt einen Überblick über den zeitlichen Verlauf ausgewählter NF1-Symptome und deren Häufigkeiten.

Für die Betreuung von Patient:innen mit NF1 wird eine Grundstruktur mit definierten klinischen und radiologischen Untersuchungen empfohlen, die der untenstehenden Tabelle entnommen werden kann. Sie gibt einen Rahmen für die zeitliche Abfolge der Screenings vor.

• Allgemeine Versorgung: Medizinische Abklärungen, die nicht NF1-bedingt sind, erfolgen unabhängig, können aber bei Bedarf mit NF1-spezifischen Untersuchungen kombiniert werden.
• Individuelle Anpassung: Aufgrund der hohen Variabilität der NF1 gelten die Empfehlungen nicht für alle Betroffenen gleichermaßen. Zusätzliche Untersuchungen sind bei neuen Symptomen oder klinischer Verschlechterung erforderlich.

Die Sequenzierung des NF1-Gens ist zentral, um pathogene Varianten zu identifizieren und die Diagnose zu sichern. Die Untersuchung wird in der Regel in spezialisierten oder humangenetischen Laboren durchgeführt. Auch wenn NF1 meist klinisch diagnostiziert wird, können Gentests insbesondere bei Patient:innen mit atypischem Phänotyp oder unvollständigen Kriterien entscheidend sein.^{ref_Bergqvist_2020}

Eine genetische Mosaikbildung tritt schätzungsweise bei rund zehn Prozent der Patient:innen mit sporadischer NF1 auf.^{ref_Messiaen_2000} Zuverlässig nachgewiesen werden kann sie nur durch die Untersuchung mehrerer Tumoren, da pathogene Veränderungen oft in den Leukozyten des Bluts fehlen. Wird eine identische Variante in zwei unabhängigen Tumoren gefunden, gilt sie als konstitutionelle pathogene Variante. Statistisch gesehen sind Mosaikbildungen mit milderem Verlauf und reduziertem Transmissionsrisiko assoziiert.^{ref_Farschtschi_Vaassen_2025}

Etwa 10 % der inaktivierenden Veränderungen des NF1-Gens beruhen auf einer vollständigen Deletion des Gens zusammen mit benachbarten Genen wie SUZ12.^{ref_Kluwe_2004} Solche großen Deletionen sind mit schwereren klinischen Verläufen und einem erhöhten Malignomrisiko verbunden.^{ref_Well_2021ref_Pasmant_2010}

Mit einer Sensitivität von bis zu 98,5 % ermöglicht die moderne Next-Generation-Sequenzierung von NF1 mit einem Multiplex-PCR-Ansatz eine besonders zuverlässige Erfassung von Varianten.^{ref_Bergqvist_2020} Das schafft Sicherheit in der Diagnosestellung, erleichtert die Abgrenzung zu Differentialdiagnosen und unterstützt eine frühzeitige Therapie- und Verlaufsplanung.

Bei Kindern ohne familiäre Vorbelastung, die lediglich multiple Café-au-lait-Flecken zeigen, kann eine genetische Analyse zudem helfen, NF1 von anderen Syndromen abzugrenzen (siehe unten). Viele Expert:innen empfehlen daher, die Diagnosestellung grundsätzlich um molekulargenetische Untersuchungen zu ergänzen, um NF1 bereits im Kindesalter zuverlässig nachzuweisen und eine frühzeitige Überwachung zu ermöglichen.^{ref_Bergqvist_2020}

Da sich die klinischen Manifestationen von NF1 mit anderen seltenen Erkrankungen überschneiden, ist die molekulargenetische Abklärung entscheidend, um Fehldiagnosen zu vermeiden und die Versorgung gezielt zu steuern. Besonders relevant sind das Legius-Syndrom sowie verschiedene Formen der Schwannomatose. Weitere Differentialdiagnosen umfassen Erkrankungen des Noonan-Formenkreises, das McCune-Albright- und das Bloch-Sulzberger-Syndrom (Incontinentia pigmenti).^{ref_Farschtschi_Vaassen_2025ref_Legius_1993}

Legius-Syndrom: Das Legius-Syndrom (Inzidenz ca. 1:60.000) gehört wie NF1 zu den neurokutanen Erkrankungen und kann klinisch leicht mit NF1 verwechselt werden, da bei beiden Café-au-lait-Flecken und Freckling auftreten.^{ref_Farschtschi_Vaassen_2025ref_Legius_1993} Eine sichere Abgrenzung gelingt nur durch die genetische Untersuchung des NF1- und des SPRED1-Gens. Pathogene Varianten im SPRED1-Gen sind dabei ursächlich für das Legius-Syndrom.^{ref_Farschtschi_Vaassen_2025ref_Legius_1993}

Schwannomatose: Auch die Schwannomatose weist klinische Überschneidungen mit NF1 auf. Sie ist durch multiple Schwannome des peripheren und zentralen Nervensystems gekennzeichnet, mit neuropathischen Schmerzen als Leitsymptom. Erste Beschwerden treten meist zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr auf.^{ref_Farschtschi_Vaassen_2025ref_Plotkin_2022}

• NF2-bedingte Schwannomatose (Inzidenz ca. 1:25.000):^{ref_Farschtschi_Vaassen_2025ref_Plotkin_2022} 
  • Genetik: pathogene Varianten im NF2-Gen, häufig mit Mosaikbildung
  • Klinik: bilaterale Vestibularisschwannome, zusätzlich Meningeome, Ependymome, juvenile Katarakte, retinale Hamartome oder epiretinale Membranen bei Patient:innen < 40 Jahren.
  • Diagnostik: Nachweis der pathogenen Variante gelingt im Blut oft nicht oder nur mit einer Allelfraktion deutlich unter 50 %. Für die Diagnosesicherung ist daher häufig die genetische Untersuchung von Tumormaterial erforderlich.
• Nicht-NF2-bedingte Schwannomatose (Inzidenz ca. 1:69.000):^{ref_Farschtschi_Vaassen_2025ref_Plotkin_2022} 
  
  • Genetik: pathogene Varianten in den Genen SMARCB1, LZTR1 oder Veränderungen am Chromosom 22q.
  • Klinik: chronische Schmerzen aufgrund neuropathischer Schädigungen durch multiple Schwannomen des peripheren und zentralen Nervensystems.
  • Diagnostik: zunächst genetische Untersuchung des Blutes, bei Verdacht auf eine Mosaikbildung, ggf. eine ergänzende Analyse von Tumormaterial.