Diagnose der Hypophosphatasie

Bei HPP reichern sich die natürlichen Substrate der TNSAP extrazellulär an z.B. Pyridoxal-5′-phosphat (PLP), die aktive Form von Vitamin B6.

• PLP als Biomarker: Ein erhöhter zirkulierender PLP-Spiegel ist ein sensitiver und spezifischer biochemischer Marker für HPP. Dies macht die PLP-Messung zu einem wichtigen Instrument, um HPP von anderen Ursachen niedriger AP-Werte zu unterscheiden, auch wenn nicht bei allen erwachsenen Patient:innen erhöhte PLP-Werte vorliegen.^{ref_Kishmani_2017}
• Rolle der ALPL-Genetik: Die molekulargenetische Analyse des ALPL-Gens kann die Diagnose bestätigen und hilft das Vererbungsmuster zu verstehen^{ref_Khan_2024}. Bislang sind mehr als 500 verschiedene krankheitsassoziierte Sequenzvarianten bekannt. Je nach Sequenzvariante kann sich die Ausprägung der Erkrankung unterscheiden.  Die ALPL-Genvarianten-Datenbank (https://alplmutationdatabase.jku.at/) dient als offenes Archiv zur Interpretation der klinischen Signifikanz von im ALPL-Gen berichteten Varianten.^{ref_Farman_2025}

Um die Aussagekraft der PLP-Messung zu gewährleisten, sind folgende Punkte zu beachten:

• Nüchternheit: Die Blutprobe sollte idealerweise von einem nüchternen Patienten entnommen werden. 
• Lichtempfindlichkeit: PLP ist lichtempfindlich. Serum- oder Plasmaproben sollten daher unter nicht-UV-Licht gehandhabt werden.
• Probenverarbeitung: Nach der Blutentnahme sollte das Vollblut nach abgeschlossener Gerinnung innerhalb von 1 Stunde zentrifugiert und das Serum anschließend eingefroren werden, während EDTA-Proben gekühlt und lichtgeschützt aufzubewahren sind. Eine längere Lagerung bei Raumtemperatur kann die PLP- und PL-Werte erheblich beeinflussen.
• Vitamin B6-Supplemente: Patienten sollten mindestens 2 Wochen vor der Probenentnahme auf Vitamin B6-Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel, Vitamin Säfte, Energy-Drinks etc.) verzichten. Eine zu hohe B6-Zufuhr kann zu falsch-positiv erhöhten PLP-Werten führen.
• Andere Faktoren: Auch Alkohol, Albumin-Konzentration, Rauchen, Entzündungen, chronische Nierenerkrankungen und bestimmte Medikamente (z. B. Antiepileptika, NSAIDs) können PLP-Spiegel beeinflussen. Bei akuter Erkrankung oder Hypoalbuminämie kann PLP abfallen.^{ref_Schini_2020}

• Manchmal normale PLP-Werte trotz HPP: Obwohl erhöhte PLP-Werte typisch sind, sind sie nicht immer vorhanden. Bei gleichzeitigem Vitamin B6-Mangel können HPP-Patienten normale oder sogar niedrige PLP-Werte aufweisen.^{ref_Whyte_2021}
• Die Interpretation der genetischen Analyse des ALPL-Gens ist nicht eindeutig: Die Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp ist bei HPP oft nicht streng (sogenannte variable Expressivität). Dies liegt an komplexen Mechanismen wie dominant-negativen Effekten, Haploinsuffizienz oder der Beeinflussung durch andere genetische, epigenetische oder Umweltfaktoren.^{ref_Rush_2025}  In einigen Fällen, obwohl klinische Symptome und niedrige AP-Werte auf HPP hindeuten, kann die Standard-Gensequenzierung keine bekannte pathogene ALPL-Variante identifizieren. Dies kann an Varianten in tiefen Introns, regulatorischen Sequenzen, großen Deletionen/Duplikationen oder Mutationen in anderen Genen liegen.^{ref_Seefried_2024}  Auch „Varianten unklarer Signifikanz“ (VUS) stellen eine besondere diagnostische Herausforderung dar.^{ref_Farman_2025} Asymptomatische Träger von ALPL-Mutationen können ebenfalls biochemische Auffälligkeiten zeigen.^{ref_Seefried_2025} Gemäß den von einer internationalen Expertengruppe definierten Diagnosekriterien ist das Vorliegen einer pathogenen Variante kein zwingendes Erfordernis für die Diagnosestellung der Hypophosphatasie.^{ref_Khan_2024} 

Die Hypophosphatasie erfordert eine hohe klinische Aufmerksamkeit.

• Bei anhaltend niedriger AP sollten Sie immer an HPP denken. Berücksichtigen Sie dabei immer alters- und geschlechtsspezifische AP-Referenzbereiche, da diese sich im Laufe des Wachstums und der Pubertät erheblich ändern.^{ref_Strauch_2023}  Laboratorien kennzeichnen erniedrigte AP-Werte oft nicht!^{ref_Deeb_2017}
• Die Kombination aus niedriger AP und erhöhter PLP ist die biochemische Signatur der HPP. Einige Experten empfehlen, bei niedriger AP-Aktivität automatisch eine PLP-Messung durchzuführen.^{ref_Hofmann_2021}
• Das klinische Bild ist entscheidend für die Interpretation biochemischer und genetischer Befunde. Achten Sie auf muskuloskelettale Schmerzen, rezidivierende Frakturen (Mittelfuß, Femur), frühzeitigen Zahnverlust oder Chondrokalzinose bei Erwachsenen. Bei Kindern können Krampfanfälle, Atemprobleme und Skelettdeformitäten Hinweise geben.^{ref_Khan_2024}
• Vermeiden Sie Bisphosphonate bei Verdacht auf HPP.^{ref_Latheef_2023}
• Ein regelmäßiges Follow-up von Personen mit niedriger AP, auch wenn sie asymptomatisch sind, ist ratsam, da die Erkrankung im Laufe des Lebens fortschreiten kann.^{ref_Reis_2023}